歐盟更新帕納替尼Ponatinib的使用建議

    帕納替尼（Ponatinib）是一種抗癌藥物。用于治療成人慢性粒細(xì)胞白血?。?CML）、“費(fèi)城染色體陽性”（Ph+）急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。主要用于治療對達(dá)沙替尼或尼洛替尼治療無效的患者，或不能耐受達(dá)沙替尼或尼洛替尼的患者，以及不適合伊馬替尼后續(xù)治療的患者。也可用于治療具有基因突變（“T315I突變”）的患者，該基因突變使患者對伊馬替尼、達(dá)沙替尼或尼洛替尼產(chǎn)生耐藥。帕納替尼于2013年7月在歐盟通過集中審批程序獲得批準(zhǔn)。
    2013年11月22日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布消息，由于帕納替尼有引起致命性血凝塊和嚴(yán)重血管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，人用藥品委員會（CHMP）提出更新帕納替尼的使用建議，以幫助患者最小化血凝塊阻塞動脈或靜脈的風(fēng)險(xiǎn)。
    上述建議是在對臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行評估后提出的，包括兩項(xiàng)正在進(jìn)行的研究（一項(xiàng)I期劑量探索研究和一項(xiàng)關(guān)鍵性II期研究）。研究結(jié)果表明，接受帕納替尼治療的患者動脈與靜脈血栓事件的發(fā)生率比上市批準(zhǔn)時(shí)觀察到的發(fā)生率更高。在I期研究中，2013年9月隨訪數(shù)據(jù)的初步分析顯示，嚴(yán)重閉塞性血管事件的發(fā)生率為22%（81名患者中有18名患者發(fā)生），而II期研究數(shù)據(jù)的初步分析顯示發(fā)生率為13.8%（449名患者中有62名患者發(fā)生）。I期研究的中位治療持續(xù)時(shí)間為2.7年，而II期研究為1.3年。另外，在最近中止的一項(xiàng)III期研究（比較帕納替尼與伊馬替尼，中位治療持續(xù)時(shí)間為3個月）中，帕納替尼組報(bào)告的閉塞性血管事件例數(shù)更多。研究中報(bào)告的事件包括心血管、腦血管、周圍血管和靜脈血栓事件。無論有無風(fēng)險(xiǎn)因素，患者均出現(xiàn)了這些事件，且老年患者與有缺血（如心臟病發(fā)作）和卒中、高血壓、糖尿病或血脂異常病史的患者更常見。
    根據(jù)評估結(jié)果，CHMP建議，除非經(jīng)評估其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，既往存在心臟病發(fā)作或卒中的患者不能使用帕納替尼。另外，應(yīng)評估所有患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，并在帕納替尼治療前和治療期間采取降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。高血壓患者應(yīng)控制其血壓，若出現(xiàn)血凝塊阻塞動脈或靜脈的體征，應(yīng)立即停止使用帕納替尼。
    CHMP在評估帕納替尼臨床試驗(yàn)的更新數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，使用帕納替尼后血凝塊的發(fā)生率比藥物最初獲批時(shí)觀察到的發(fā)生率更高。血凝塊相關(guān)疾?。ㄈ缧呐K病發(fā)作和卒中）已經(jīng)確認(rèn)為帕納替尼的不良反應(yīng)，并建議更新到歐盟范圍內(nèi)的帕納替尼產(chǎn)品信息中。CHMP計(jì)劃對帕納替尼的獲益和風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步深入評估，并會就該藥物的使用是否應(yīng)該進(jìn)一步更新提出建議。
    【給患者的建議】
    1 帕納替尼仍可作為白血病的治療藥物。然而，將采取新措施，以減少血凝塊（如心臟病發(fā)作、卒中和深靜脈血栓形成）相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
    2 醫(yī)生將會對心臟或循環(huán)系統(tǒng)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，并會在帕納替尼治療前和治療期間采取措施減少這些風(fēng)險(xiǎn)。
    3 如果有高血壓病史，醫(yī)生會提出降低血壓的建議，如果血壓仍保持較高水平則會考慮中斷治療。
    4 如果既往有心臟病發(fā)作或卒中病史，醫(yī)生會慎重考慮帕納替尼治療的可行性。
    5 如果醫(yī)生已開具帕納替尼處方，應(yīng)警惕血凝塊的癥狀和體征，包括腿部劇烈疼痛或腫脹、突然不明原因的氣短、呼吸急促或咳嗽、胸痛、面部、手臂或腿部無力或麻木。如果發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)體征和癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。
    6 如果對治療有任何問題，請咨詢醫(yī)生或藥劑師。
    【給醫(yī)療專業(yè)人士的建議】
    1 除非經(jīng)評估其治療獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，有心臟病發(fā)作或卒中病史的患者不能使用帕納替尼。
    2 應(yīng)評估患者的心血管狀態(tài)，并在開始帕納替尼治療前積極處理心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。治療期間繼續(xù)監(jiān)測并優(yōu)化心血管狀態(tài)。
    3 帕納替尼治療期間應(yīng)控制高血壓，如果高血壓未得到控制，則應(yīng)考慮中斷帕納替尼治療。
    4 應(yīng)密切監(jiān)測患者發(fā)生血管閉塞或血栓栓塞的癥狀和體征，如果在治療過程中出現(xiàn)相關(guān)癥狀和體征，應(yīng)立即中斷治療。
    【美國FDA對帕納替尼的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)控制措施】
    帕納替尼于2012年12月在美國獲得上市許可。2013年10月11日，美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）發(fā)布警示信息，提示帕納替尼致嚴(yán)重及致死性血凝塊和嚴(yán)重血管狹窄相關(guān)報(bào)告明顯增加。提醒醫(yī)療專業(yè)人士使用帕納替尼時(shí)應(yīng)慎重考慮每個患者的治療獲益是否可能大于風(fēng)險(xiǎn)。
    2013年10月31日，F(xiàn)DA要求帕納替尼生產(chǎn)企業(yè)ARIAD公司主動暫停帕納替尼的上市許可，并停止銷售使用。ARIAD公司同意FDA的建議，并表示在暫停期間繼續(xù)研究帕納替尼的安全性，同時(shí)患者和醫(yī)療專業(yè)人士應(yīng)根據(jù)FDA的新建議使用帕納替尼。
    2013年11月5日，F(xiàn)DA針對10月31日的聲明發(fā)布了后續(xù)消息，為目前正在服用帕納替尼和服用帕納替尼獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的病人及醫(yī)療專業(yè)人士提供了詳細(xì)的帕納替尼使用說明和注意事項(xiàng)。
    2013年12月20日，F(xiàn)DA針對帕納替尼的使用提出了多項(xiàng)安全控制措施，以重點(diǎn)警示其致死性血凝塊和嚴(yán)重血管狹窄風(fēng)險(xiǎn)。一旦這些新的措施得以有效實(shí)施，帕納替尼有望在美國針對合適的患者恢復(fù)上市許可。醫(yī)療專業(yè)人士在使用帕納替尼時(shí)，應(yīng)該實(shí)施這些附加的安全性措施并慎重評估每個患者的治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
    【帕納替尼在我國的上市狀態(tài)】
    帕納替尼目前在我國尚未上市。