2014年糖尿病藥物現(xiàn)狀與研發(fā)趨勢(shì)分析

    近年來(lái)，在糖尿病新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，從胰島素的新劑型，到降糖藥的新作用機(jī)制（如GLP-1類似物，DPP-IV 抑制劑和SGLT-2 抑制劑等），都取得了極大的進(jìn)展。本專題就對(duì)這些新進(jìn)展進(jìn)行梳理和展望。

    之一：胰島素新藥研發(fā)：尋求劑型突破
   
    胰島素可增加葡萄糖的利用，加速葡萄糖的無(wú)氧酵解和有氧氧化，抑制糖元分解和糖異生而降低血糖，臨床上主要用于胰島素依賴型糖尿病以及部分非胰島素依賴型糖尿病的治療，也可用于細(xì)胞內(nèi)缺鉀的治療。近年來(lái)，隨著糖尿病患者的增多和治療方案的逐步成熟，胰島素用于糖尿病的治療使用越來(lái)越廣泛。
    根據(jù)胰島素制備工藝不同分類可將胰島素分為由動(dòng)物胰腺提取、適當(dāng)純化豬胰島素、酶修飾、重組DNA 技術(shù)等不同制備工藝來(lái)源的胰島素。
    經(jīng)動(dòng)物胰腺提取或純化的豬、牛胰島素，目前傳統(tǒng)的普通結(jié)晶的動(dòng)物胰島素逐漸被淘汰，取而代之的是單組分或高純化胰島素，是指經(jīng)凝膠過(guò)濾處理后的胰島素，再用離子交換色譜進(jìn)行純化，以進(jìn)一步降低胰島素原的含量并去除部分雜質(zhì)。
    半合成人胰島素是以豬胰島素為原料進(jìn)行修飾得到的人胰島素。生物合成人胰島素是用重組DNA 技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素，又稱重組人胰島素，為中性可溶性單組分人胰島素。
    胰島素類似物是通過(guò)重組DNA 技術(shù)，對(duì)人胰島素氨基酸序列進(jìn)行修飾生成的可模擬正常胰島素分泌和作用的一類物質(zhì)。目前已用于臨床的有超短效胰島素賴脯胰島素和門冬胰島素，超長(zhǎng)效制劑甘精胰島素和地特胰島素。人胰島素為六聚體，皮下注射不能直接進(jìn)入血液循環(huán)，必須解聚成單體或二聚體才能透過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入循環(huán)。而不同個(gè)體分解和吸收的差異較大，導(dǎo)致最后進(jìn)入循環(huán)的胰島素量會(huì)有明顯差異。
    另外，預(yù)混胰島素（“雙（時(shí)）相胰島素”）是指含有兩種胰島素的混合物，組合方式可以是短效或超短效胰島素與中效或長(zhǎng)效胰島素混合。其優(yōu)點(diǎn)是使用方便，注射次數(shù)相對(duì)少，并可以減少注射時(shí)混合可能造成的劑量不準(zhǔn)確及避免相對(duì)較復(fù)雜的操作。缺點(diǎn)是由于是預(yù)混，只有有限的混合方案，對(duì)于一些比較特殊的混合要求難以達(dá)到。

    之二 GLP-1 類藥物：糖尿病治療的新選擇

    近年來(lái)，以胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)為代表的胃腸激素多肽類藥物在糖尿病治療上受到廣泛關(guān)注。GLP-1是已發(fā)現(xiàn)的促胰島素分泌作用最強(qiáng)的腸肽類激素，它通過(guò)與GLP-1受體(GLP-1R)結(jié)合發(fā)揮作用。GLP-1結(jié)合GLP-1R后，激活細(xì)胞膜內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。胰島成熟β細(xì)胞的GLP-1受體偶聯(lián)Gs，活化腺苷酰環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，后者與葡萄糖協(xié)同刺激胰島素合成和分泌，刺激胰島素基因轉(zhuǎn)錄和胰島素原生物合成，降低胰高血糖素濃度并抑制胰高血糖素分泌，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，刺激胰島素依賴性糖原合成，降低餐后血糖濃度。通過(guò)激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、MAPK通道，調(diào)節(jié)凋亡前蛋白及誘導(dǎo)抗凋亡蛋白Bcl-2與Bcl-xL的表達(dá)以減緩β細(xì)胞凋亡，增進(jìn)其再生，促使胰島β細(xì)胞分化并增殖。
    現(xiàn)有研究表明，一方面GLP-1可通過(guò)刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌及胃排空來(lái)降低血糖；另一方面，GLP-1還有減緩β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其再生的獨(dú)特作用。此外，GLP-1還能減慢胃排空速度；通過(guò)作用下丘腦，抑制食欲。
    2型糖尿病患者多存在胰島素抵抗和胰島素分泌不足兩方面異常，在發(fā)病的中晚期往往出現(xiàn)胰島β細(xì)胞凋亡。目前臨床使用的口服降糖藥的作用機(jī)理多為增強(qiáng)胰島素敏感性或促進(jìn)胰島素分泌以穩(wěn)定血糖，均無(wú)法解決β細(xì)胞凋亡這一難題。然而，GLP-1及其類似物藥物的應(yīng)用使得2型糖尿病的治療獲得突破性進(jìn)展，有望為糖尿病治療提供全新的選擇方案。

    之三 DPP-IV 抑制劑新藥開(kāi)發(fā)競(jìng)爭(zhēng)依舊激烈

    大量研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)除了具有促進(jìn)胰島素分泌作用，亦可抑制餐后胰高血糖素的分泌，延緩腸排空和抑制食欲。但是GLP-1 半衰期短，在血液中被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)迅速降解。為克服這一缺陷，先后研究開(kāi)發(fā)了2 類藥物：一是腸促胰島素類似物(包括多肽和化學(xué)合成的GLP-1 類藥物)，除具有腸促胰島素的生理作用外，對(duì)DPP-IV 的降解作用不敏感，半衰期延長(zhǎng)；二是DPP-IV 抑制劑，它能抑制DPP-IV 活性，防止腸促胰島素失活。腸促胰島素類似物和DPP-IV 抑制劑開(kāi)拓了2 型糖尿病的治療方法。其作用機(jī)制包括促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌，抑制餐后胰高血糖素分泌，延緩腸排空和抑制食欲。
    縱觀近年來(lái)糖尿病領(lǐng)域，無(wú)論是新藥批準(zhǔn)上市，還是正在研發(fā)的項(xiàng)目，DPP-IV抑制劑都是最受關(guān)注的分支領(lǐng)域之一。

    之四 SGLT-2 抑制劑：糖尿病新藥未來(lái)之星

    鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2。SGLT1是1960年8月前捷克科學(xué)家羅伯特克·萊恩首先在小腸的黏膜細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的，是小腸細(xì)胞攝取葡萄糖的基礎(chǔ)。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)SGLT是一類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，小腸黏膜上的被命名為SGLT1，而腎小管細(xì)胞上的被命名為SGLT2，SGLT2負(fù)責(zé)腎臟葡萄糖的重吸收。腎小球率出的葡萄糖100%在腎單位被重吸收，其中98%(也有說(shuō)是90%)通過(guò)SGLT2重吸收（另外2-10%通過(guò)側(cè)基底膜載體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白順濃度梯度易化擴(kuò)散完成），小管液葡萄糖通過(guò)SGLT2進(jìn)入細(xì)胞后，又被上皮細(xì)胞基底膜側(cè)的載體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至周圍毛細(xì)血管網(wǎng)中，而完成腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收。SGLT-2抑制劑能通過(guò)抑制SLCT2，使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。由于葡萄糖經(jīng)腎臟排入尿液，伴隨有腎功能損害、癥狀性低血壓、真菌感染等副作用。
    瑞士伯爾尼大學(xué)生物化學(xué)家馬蒂亞斯·韓天格和他的研究團(tuán)隊(duì)最早發(fā)現(xiàn)了SGLT2，而且預(yù)期到了根據(jù)該作用機(jī)制開(kāi)發(fā)糖尿病新藥的可能性。由于這種降血糖的策略不依賴于胰島素，這顯然具有其他降血糖藥物不一樣的優(yōu)點(diǎn)。20年前就有許多大型醫(yī)藥公司看好這一技術(shù)，隨后有10多個(gè)SGLT2小分子抑制劑的候選藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)。