國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》

為貫徹《藥品管理法》有關(guān)規(guī)定，進(jìn)一步加強(qiáng)藥品上市后變更管理，國家藥監(jiān)局組織制定了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行，此前規(guī)定與本公告不一致的，以本公告為準(zhǔn)。

各省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)落實(shí)轄區(qū)內(nèi)藥品上市后變更監(jiān)管責(zé)任，細(xì)化工作要求，制定工作文件，明確工作時(shí)限，藥品注冊(cè)管理和生產(chǎn)監(jiān)管應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)配合，互為支撐，確保藥品上市后變更監(jiān)管工作平穩(wěn)有序開展。

特此公告。

附件：

1.藥品上市后變更管理辦法（試行）

2.關(guān)于實(shí)施《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的說明

3.《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀

4.藥品上市許可持有人變更申報(bào)資料要求

國家藥監(jiān)局

2021年1月12日

附件1

藥品上市后變更管理辦法（試行）

第一章 總則

第一條為進(jìn)一步規(guī)范藥品上市后變更，強(qiáng)化藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）藥品上市后變更管理責(zé)任，加強(qiáng)藥品監(jiān)管部門藥品注冊(cè)和生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的銜接，根據(jù)《藥品管理法》《疫苗管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第27號(hào)）、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第28號(hào)），制定本辦法。

第二條本辦法所指藥品上市后變更包括注冊(cè)管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。

注冊(cè)管理事項(xiàng)變更包括藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息的變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項(xiàng)變更和登記事項(xiàng)變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

第三條持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開展藥品上市后研究，實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理。鼓勵(lì)持有人運(yùn)用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。（藥研公眾號(hào)編輯整理）

藥品上市后變更不得對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。

第四條持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系；根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和國際人用藥注冊(cè)協(xié)調(diào)組織（ICH）有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則制定實(shí)施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，經(jīng)充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后確定變更管理類別。

第五條注冊(cè)變更管理類別根據(jù)法律法規(guī)要求和變更對(duì)藥品安全、有效和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，分為審批類變更、備案類變更和報(bào)告類變更，分別按照《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

第六條國家藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)組織制定藥品上市后變更管理規(guī)定、有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和具體工作要求；負(fù)責(zé)藥品上市后注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的審批及境外生產(chǎn)藥品變更的備案、報(bào)告等管理工作；依法組織實(shí)施對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)督管理。

省級(jí)藥品監(jiān)管部門依職責(zé)負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)持有人藥品上市后生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更的許可、登記和注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的備案、報(bào)告等管理工作；依法組織實(shí)施對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)督管理。

第二章 變更情形

第一節(jié) 持有人變更管理

第七條申請(qǐng)變更藥品持有人的，藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致；發(fā)生變更的，可在持有人變更獲得批準(zhǔn)后，由變更后的持有人進(jìn)行充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，并按規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

第八條申請(qǐng)變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人，受讓方應(yīng)當(dāng)在取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證后，向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡稱藥審中心）提出補(bǔ)充申請(qǐng)。其中，申請(qǐng)變更麻醉藥品和精神藥品的持有人，受讓方還應(yīng)當(dāng)符合國家藥品監(jiān)督管理局確定的麻醉藥品和精神藥品定點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)量和布局要求。

藥審中心應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)作出是否同意變更的決定，同意變更的，核發(fā)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)通知書，藥品批準(zhǔn)文號(hào)和證書有效期不變，并抄送轉(zhuǎn)讓方、受讓方和生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門。

變更后的持有人應(yīng)當(dāng)具備符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，承擔(dān)藥品全生命周期管理義務(wù)，完成該藥品的持續(xù)研究工作，確保藥品生產(chǎn)上市后符合現(xiàn)行技術(shù)要求，并在首次年度報(bào)告中重點(diǎn)說明轉(zhuǎn)讓的藥品情況。

轉(zhuǎn)讓的藥品在通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查后，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售。

受讓方所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)加強(qiáng)對(duì)轉(zhuǎn)讓藥品的監(jiān)督檢查，及時(shí)納入日常監(jiān)管計(jì)劃。

第九條境外持有人之間變更的，由變更后持有人向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

藥審中心應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)作出是否同意變更的決定，同意變更的，核發(fā)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)通知書，藥品批準(zhǔn)文號(hào)和證書有效期不變。

第十條已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)由境內(nèi)申請(qǐng)人按照藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)的要求和程序提出申請(qǐng)，相關(guān)藥學(xué)、非臨床研究和臨床研究資料（適用時(shí)）可提交境外生產(chǎn)藥品的原注冊(cè)申報(bào)資料，符合要求的可申請(qǐng)成為參比制劑。具體申報(bào)資料要求由藥審中心另行制定。

第十一條持有人名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址名稱等變更，應(yīng)當(dāng)完成藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)事項(xiàng)變更后，向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門就藥品批準(zhǔn)證明文件相應(yīng)管理信息變更進(jìn)行備案。

境外生產(chǎn)藥品上述信息的變更向藥審中心提出備案。

第二節(jié) 藥品生產(chǎn)場地變更管理

第十二條藥品生產(chǎn)場地包括持有人自有的生產(chǎn)場地或其委托生產(chǎn)企業(yè)相應(yīng)的生產(chǎn)場地。藥品生產(chǎn)場地變更是指生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的新建、改建、擴(kuò)建。生產(chǎn)場地信息應(yīng)當(dāng)在持有人《藥品生產(chǎn)許可證》、藥品批準(zhǔn)證明文件中載明。

第十三條變更藥品生產(chǎn)場地的，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致，持有人應(yīng)當(dāng)確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。

藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等發(fā)生變更的，持有人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，并按規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

第十四條境內(nèi)持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場地、境內(nèi)持有人變更生產(chǎn)企業(yè)（包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)、委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)）的，持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)）應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請(qǐng)并提交相關(guān)資料。

省級(jí)藥品監(jiān)管部門按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評(píng)，符合要求的，對(duì)其《藥品生產(chǎn)許可證》相關(guān)信息予以變更。完成《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，省級(jí)藥品監(jiān)管部門憑變更后的《藥品生產(chǎn)許可證》在藥品注冊(cè)備案變更系統(tǒng)中對(duì)持有人藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進(jìn)行更新，生物制品變更中涉及需要向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的，持有人按照本辦法提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

第十五條境外持有人變更藥品生產(chǎn)場地且變更后生產(chǎn)場地仍在境外的，應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。

第十六條生物制品變更藥品生產(chǎn)場地的，持有人應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，按照相關(guān)規(guī)范性文件和變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究驗(yàn)證，屬于重大變更的，報(bào)藥審中心批準(zhǔn)后實(shí)施。（藥研公眾號(hào)編輯整理）

第三節(jié)其他藥品注冊(cè)管理事項(xiàng)變更

第十七條生產(chǎn)設(shè)備、原輔料及包材來源和種類、生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等生產(chǎn)過程變更的，持有人應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估該變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，確定變更管理類別，按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

第十八條藥品說明書和標(biāo)簽的變更管理按照相關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求進(jìn)行。

第十九條已經(jīng)通過審評(píng)審批的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人應(yīng)當(dāng)按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、技術(shù)指導(dǎo)原則及本辦法確定變更管理類別，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。原料藥登記人應(yīng)當(dāng)及時(shí)在登記平臺(tái)更新變更信息。

變更實(shí)施前，原料藥登記人應(yīng)當(dāng)將有關(guān)情況及時(shí)通知相關(guān)制劑持有人。制劑持有人接到上述通知后應(yīng)當(dāng)及時(shí)就相應(yīng)變更對(duì)影響藥品制劑質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)情況進(jìn)行評(píng)估或研究，根據(jù)有關(guān)規(guī)定提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或報(bào)告。

未通過審評(píng)審批，且尚未進(jìn)入審評(píng)程序的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人可以通過藥審中心網(wǎng)站登記平臺(tái)隨時(shí)更新相關(guān)資料。

第三章 變更管理類別確認(rèn)及調(diào)整

第二十條變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中已明確變更管理類別的，持有人一般應(yīng)當(dāng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定確定變更管理類別。

變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確變更管理類別的，持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)內(nèi)部變更分類原則、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，參考有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，在充分研究、評(píng)估和必要驗(yàn)證的基礎(chǔ)上確定變更管理類別。

第二十一條境內(nèi)持有人在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上無法確定變更管理類別的，可以與省級(jí)藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在20日內(nèi)書面答復(fù)，意見一致的按規(guī)定實(shí)施；對(duì)是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)；對(duì)屬于備案類變更和報(bào)告類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更，向省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。具體溝通程序由各省級(jí)藥品監(jiān)管部門自行制定。

境外持有人在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，無法確認(rèn)變更管理類別的，可以與藥審中心溝通，具體溝通程序按照藥品注冊(cè)溝通交流的有關(guān)程序進(jìn)行。

第二十二條持有人可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化對(duì)變更管理類別進(jìn)行調(diào)整，并按照調(diào)整后的變更管理類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

其中，降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，或降低持有人變更清單中的變更管理類別，境內(nèi)持有人應(yīng)當(dāng)在充分研究、評(píng)估和必要驗(yàn)證的基礎(chǔ)上與省級(jí)藥品監(jiān)管部門溝通，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在20日內(nèi)書面答復(fù)，意見一致的按規(guī)定執(zhí)行，意見不一致的不得降低變更管理類別。具體溝通程序由各省級(jí)藥品監(jiān)管部門自行制定。

降低境外生產(chǎn)藥品變更管理類別的，持有人應(yīng)當(dāng)在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證的基礎(chǔ)上與藥審中心溝通并達(dá)成一致后執(zhí)行，意見不一致的不得降低變更管理類別。具體溝通程序按照藥品注冊(cè)溝通交流的有關(guān)程序進(jìn)行。

第二十三條新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗(yàn)證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的變更，或經(jīng)過批準(zhǔn)、再注冊(cè)中已確認(rèn)的工藝，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報(bào)，再次發(fā)生變更的，應(yīng)當(dāng)按現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術(shù)要求執(zhí)行，并納入藥品品種檔案。

第四章 變更程序、要求和監(jiān)督管理

第二十四條審批類變更應(yīng)當(dāng)由持有人向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照有關(guān)規(guī)定和變更技術(shù)指導(dǎo)原則提交研究資料，經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施。具體工作時(shí)限按照《藥品注冊(cè)管理辦法》有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

第二十五條持有人應(yīng)當(dāng)在提出變更的補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)承諾變更獲得批準(zhǔn)后的實(shí)施時(shí)間，實(shí)施時(shí)間原則上最長不得超過自變更獲批之日起6個(gè)月，涉及藥品安全性變更的事項(xiàng)除外，具體以藥品補(bǔ)充申請(qǐng)通知書載明的實(shí)施日期為準(zhǔn)。

第二十六條備案類變更應(yīng)當(dāng)由持有人向藥審中心或省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。備案部門應(yīng)當(dāng)自備案完成之日起5日內(nèi)公示有關(guān)信息。

省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)管，根據(jù)備案變更事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)和安全信用情況，自備案完成之日起30日內(nèi)完成對(duì)備案資料的審查，必要時(shí)可實(shí)施檢查與檢驗(yàn)。

省級(jí)藥品監(jiān)管部門可根據(jù)本辦法和其他相關(guān)規(guī)定細(xì)化有關(guān)備案審查要求，制定本省注冊(cè)管理事項(xiàng)變更備案管理的具體工作程序和要求。

第二十七條報(bào)告類變更應(yīng)當(dāng)由持有人按照變更管理的有關(guān)要求進(jìn)行管理，在年度報(bào)告中載明。

第二十八條藥審中心和省級(jí)藥品監(jiān)管部門接收變更補(bǔ)充申請(qǐng)和備案時(shí)，認(rèn)為申請(qǐng)人申請(qǐng)的變更不屬于本單位職能的，應(yīng)當(dāng)出具加蓋公章的文件書面告知理由，并告知申請(qǐng)人向有關(guān)部門申請(qǐng)。

第二十九條國家藥品監(jiān)督管理局建立變更申報(bào)系統(tǒng)，對(duì)備案類變更、年度報(bào)告類變更實(shí)行全程網(wǎng)上辦理。

藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)將藥品上市后變更的批準(zhǔn)和備案情況及時(shí)納入藥品品種檔案；持有人應(yīng)當(dāng)在年度報(bào)告中對(duì)本年度所有藥品變更情況進(jìn)行總結(jié)分析。

第三十條持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)按照藥品生產(chǎn)監(jiān)管的有關(guān)規(guī)定加強(qiáng)對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)督管理，對(duì)持有人變更控制體系進(jìn)行監(jiān)督檢查，督促其履行變更管理的責(zé)任。

法律、法規(guī)、指導(dǎo)原則中明確為重大變更或持有人確定為重大變更的，應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)規(guī)定批準(zhǔn)后實(shí)施。與藥品監(jiān)管部門溝通并達(dá)成一致后降低變更管理類別的變更，應(yīng)當(dāng)按照達(dá)成一致的變更管理類別申報(bào)備案或報(bào)告。法律、法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則中明確為備案、報(bào)告管理的變更或持有人確定為備案、報(bào)告管理的變更，應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)規(guī)定提出備案或報(bào)告。

第三十一條藥品監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)持有人已實(shí)施的備案或報(bào)告類變更的研究和驗(yàn)證結(jié)果不足以證明該變更科學(xué)、合理、風(fēng)險(xiǎn)可控，或者變更管理類別分類不當(dāng)?shù)?，?yīng)當(dāng)要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請(qǐng)，同時(shí)對(duì)已生產(chǎn)上市的藥品開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

未經(jīng)批準(zhǔn)在藥品生產(chǎn)過程中進(jìn)行重大變更、未按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的變更進(jìn)行備案或報(bào)告的，按照《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定依法處理。

第五章 附則

第三十二條醫(yī)療用毒性藥品、麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品、生物制品等變更管理有專門規(guī)定的，從其規(guī)定。

第三十三條本辦法規(guī)定的日以工作日計(jì)算。

第三十四條不同補(bǔ)充申請(qǐng)合并申報(bào)的有關(guān)要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

第三十五條本辦法自發(fā)布之日起施行。

附件2

關(guān)于實(shí)施《藥品上市后變更管理辦法

（試行）》有關(guān)事宜的說明

為進(jìn)一步加強(qiáng)藥品上市后變更管理，做好《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）實(shí)施工作，現(xiàn)將有關(guān)事宜說明如下：

一、持有人應(yīng)當(dāng)充分研究，確保變更后的藥品與原藥品質(zhì)量和療效一致。省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)管，特別要強(qiáng)化對(duì)已經(jīng)通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)藥品的變更監(jiān)管。

二、本公告發(fā)布前已受理的藥品上市后變更補(bǔ)充申請(qǐng)及備案事項(xiàng)可按原程序和有關(guān)技術(shù)要求繼續(xù)辦理。持有人也可主動(dòng)撤回原申請(qǐng)，按照《辦法》要求進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或報(bào)告。

三、對(duì)《辦法》第10條實(shí)施設(shè)置過渡期。為避免政策變化影響行政相對(duì)人的權(quán)益，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定的通知》（國食藥監(jiān)注〔2009〕518號(hào)，以下簡稱518號(hào)文）中境外生產(chǎn)藥品（原進(jìn)口藥品）通過藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓為境內(nèi)生產(chǎn)的，境內(nèi)持有人可在2023年1月15日前繼續(xù)按照518號(hào)文的要求開展研究并申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，逾期停止受理。國家藥品監(jiān)管部門按照518號(hào)文的要求，在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成審評(píng)審批，不符合要求或者逾期未按要求補(bǔ)正的不予批準(zhǔn)。

四、持有人通過國家藥監(jiān)局藥品注冊(cè)網(wǎng)上申報(bào)功能在“藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”中對(duì)備案類變更進(jìn)行備案，藥審中心和各省級(jí)藥品監(jiān)管部門在“藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”中對(duì)相關(guān)資料完成接收工作。備案完成之日起5日內(nèi)，國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站對(duì)備案信息進(jìn)行公示。持有人可在國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站“查詢”---“藥品”中查詢備案信息。

附件3

《藥品上市后變更管理辦法（試行）》

政策解讀

一、制定《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的目的和現(xiàn)實(shí)意義是什么？

隨著科技的進(jìn)步，新的技術(shù)、設(shè)備、新的科技成果越來越多的應(yīng)用在藥品研究生產(chǎn)領(lǐng)域，對(duì)藥品研發(fā)和已上市藥品的質(zhì)量提升起到了重要作用，由此帶來的藥品生產(chǎn)過程中的變更是生產(chǎn)常態(tài)，也是客觀必然。充分發(fā)揮先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)和科技成果對(duì)藥品產(chǎn)業(yè)的促進(jìn)作用，同時(shí)加強(qiáng)藥品上市后變更管理，保障人民群眾用藥安全，是藥品上市后變更科學(xué)監(jiān)管的重要任務(wù)。基于藥品產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀和藥品監(jiān)管工作實(shí)際，制定適應(yīng)新形勢下的藥品上市后變更管理規(guī)定既是產(chǎn)業(yè)發(fā)展需要，也是監(jiān)管需要。國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，制定了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）。

《辦法》落實(shí)了《藥品管理法》對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的變更按照風(fēng)險(xiǎn)實(shí)行分類管理的要求，進(jìn)一步明確了藥品上市后變更的原則和常見情形，規(guī)定了持有人義務(wù)和監(jiān)管部門職責(zé)，為藥品上市后變更管理提供了依據(jù)。一方面鼓勵(lì)持有人運(yùn)用新生產(chǎn)技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全、有效和質(zhì)量可控性。另一方面，堅(jiān)決貫徹習(xí)近平總書記對(duì)于藥品監(jiān)管工作“四個(gè)最嚴(yán)”的要求，規(guī)范藥品變更行為和變更監(jiān)管，嚴(yán)厲打擊非法變更，落實(shí)持有人主體責(zé)任，保障人民群眾用藥安全。

二、《辦法》起草過程中對(duì)公開征求意見的采納情況如何？

《辦法》在起草過程中分別赴上海、北京、江蘇等地調(diào)研，召開座談會(huì)，充分聽取部分省級(jí)藥品監(jiān)管部門、代表性企業(yè)意見，并于8月1日至15日在國家藥監(jiān)局網(wǎng)站公開征求意見。共收到國家藥監(jiān)局直屬單位、省級(jí)藥品監(jiān)管部門、行業(yè)協(xié)會(huì)、境內(nèi)外持有人、研發(fā)機(jī)構(gòu)等1116條意見。我局對(duì)反饋意見逐條梳理、研究、討論，對(duì)大部分意見予以采納，不予采納的意見主要集中在以下方面：

（一）建議持有人變更由省級(jí)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。不予采納理由：根據(jù)《藥品管理法》第四十條規(guī)定“經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，藥品上市許可持有人可以轉(zhuǎn)讓藥品上市許可。......”，持有人變更的審批應(yīng)為國家藥監(jiān)局事權(quán)，由藥審中心進(jìn)行批準(zhǔn)。

（二）持有人變更申請(qǐng)中，要求受讓方具有相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》，建議細(xì)化《藥品生產(chǎn)許可證》類型或者刪除獲得《藥品生產(chǎn)許可證》的要求。不予采納的理由：為貫徹《藥品管理法》對(duì)持有人的要求，落實(shí)持有人責(zé)任，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第七條中明確細(xì)化了委托他人生產(chǎn)制劑的持有人應(yīng)具備的條件，同時(shí)要求持有人辦理《藥品生產(chǎn)許可證》?！端幤飞a(chǎn)許可證》的類型已有專門規(guī)定，持有人按照有關(guān)規(guī)定執(zhí)行即可。

（三）建議明確年度報(bào)告程序、藥品品種檔案格式等。不予采納的理由：年度報(bào)告程序、藥品品種檔案格式與《辦法》無直接關(guān)系，并且國家藥監(jiān)局有關(guān)部門正在研究制定相關(guān)文件要求，相關(guān)內(nèi)容將在專門文件中進(jìn)行明確。

（四）建議參照境內(nèi)生產(chǎn)藥品與省級(jí)藥品監(jiān)管部門就變更管理類別的溝通程序，設(shè)定境外生產(chǎn)藥品在藥審中心的溝通程序。不予采納的理由：目前藥審中心已經(jīng)建立和優(yōu)化了溝通交流制度，并且運(yùn)行順暢，本《辦法》中不再贅述。

（五）建議明確第31條中持有人改正和開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的具體步驟和程序。不予采納的理由：持有人改正和開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的具體步驟和程序是藥品上市后管理工作中的通行做法，不是變更管理特有環(huán)節(jié)，持有人應(yīng)按照藥品上市后監(jiān)管工作要求開展相關(guān)工作。（藥研公眾號(hào)編輯整理）

（六）建議明確廠房設(shè)施及倉庫等的變更。不予采納理由：廠房及倉庫的變更按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等相關(guān)規(guī)定實(shí)施，本《辦法》中不再贅述。

三、持有人在藥品上市后變更管理中的責(zé)任和義務(wù)都包括哪些？

《辦法》第一章總則部分條款對(duì)持有人在藥品上市后變更中管理的責(zé)任和義務(wù)進(jìn)行了明確。持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體。持有人上市后變更管理義務(wù)包括：主動(dòng)開展藥品上市后研究，實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理，建立藥品上市后變更控制體系，制定實(shí)施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)，確定變更管理類別，依法規(guī)規(guī)定和變更管理類別申報(bào)并經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

四、如何申請(qǐng)持有人變更？持有人變更獲得批準(zhǔn)后，還需要開展什么工作？

為了適應(yīng)持有人制度管理需要，《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》明確了持有人申請(qǐng)辦理《藥品生產(chǎn)許可證》的條件，委托他人生產(chǎn)制劑的持有人符合條件的，可取得《藥品生產(chǎn)許可證》。

申請(qǐng)變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品持有人的，受讓方應(yīng)先向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門申請(qǐng)核發(fā)相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》，獲得批準(zhǔn)后，根據(jù)《藥品管理法》的規(guī)定，受讓方應(yīng)向藥審中心提出變更持有人的補(bǔ)充申請(qǐng)。僅變更藥品持有人的，屬于不需技術(shù)審評(píng)的審批事項(xiàng)，因此，申請(qǐng)人應(yīng)提供藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等不發(fā)生變更的承諾。

藥品持有人變更獲得批準(zhǔn)后，應(yīng)按照《辦法》第8條的有關(guān)規(guī)定做好后續(xù)工作。

五、藥品轉(zhuǎn)讓過程中，僅持有人變更，生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝等其他事項(xiàng)均未發(fā)生變更的，在持有人變更獲得批準(zhǔn)后是否需要藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性檢查？

持有人的質(zhì)量管理體系變更是影響藥品質(zhì)量的重要因素之一，持有人變更后，雖然藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝等未發(fā)生變更，但持有人的質(zhì)量管理體系發(fā)生了變更，變更后的持有人能否在原藥品生產(chǎn)場地上按照GMP要求，持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的藥品并承擔(dān)藥品全生命周期的主體責(zé)任事關(guān)公眾用藥安全。因此，即使藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝等均未發(fā)生變更，變更后的持有人及藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性檢查要求，轉(zhuǎn)讓的藥品在通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的符合性檢查，符合產(chǎn)品放行要求后，方可上市銷售。

六、藥品轉(zhuǎn)讓過程中，在持有人變更的同時(shí)，發(fā)生藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝變更，如何申報(bào)？

藥品轉(zhuǎn)讓過程中僅發(fā)生持有人變更，不發(fā)生其他注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的，按照《辦法》第8條規(guī)定的程序辦理，不需技術(shù)審評(píng)的審批事項(xiàng)辦理時(shí)限為20個(gè)工作日。擬轉(zhuǎn)讓的藥品需要變更藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝、處方等的，可以在持有人變更獲得批準(zhǔn)后，由變更后的持有人（受讓方）按照變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展研究后按要求申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或報(bào)告。因特殊需要，擬將持有人變更與其他補(bǔ)充申請(qǐng)合并申報(bào)的，技術(shù)審評(píng)時(shí)限按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第96條規(guī)定執(zhí)行。

七、境外生產(chǎn)藥品變更如何辦理？

境外生產(chǎn)藥品發(fā)生的審批類或備案類變更直接向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。

境外生產(chǎn)藥品在境外藥品上市許可持有人之間轉(zhuǎn)讓，由受讓方向國家局藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

境外生產(chǎn)藥品生產(chǎn)場地變更，且變更后場地仍在境外的，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。

八、已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，在變更辦法發(fā)布后如何辦理？

為避免政策變化影響行政相對(duì)人的權(quán)益，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定的通知》（國食藥監(jiān)注〔2009〕518號(hào)，以下簡稱518號(hào)文）中境外生產(chǎn)藥品（原進(jìn)口藥品）通過藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓為境內(nèi)生產(chǎn)的，我局設(shè)置了2年的過渡期，在過渡期內(nèi)，境內(nèi)持有人可繼續(xù)按照518號(hào)文的要求辦理，也可按照《辦法》第10條要求申報(bào)。

九、《辦法》第10條適用于什么樣的情形？

《辦法》第10條規(guī)定了已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)雖然以仿制藥注冊(cè)分類申報(bào)，但是可以簡化申報(bào)資料要求，在參比制劑認(rèn)定等方面也給予特殊規(guī)定，具體政策措施另行制定發(fā)布。

十、境外生產(chǎn)藥品上市后發(fā)生變更的，是否允許同步向境內(nèi)外監(jiān)管部門提出申請(qǐng)？

境外生產(chǎn)藥品上市后變更主要涉及行政信息類變更和技術(shù)類變更。涉及行政信息類的變更，境外相關(guān)部門批準(zhǔn)證明文件是重要參考文件，原則上，境外持有人在提交申請(qǐng)時(shí)應(yīng)提供境外已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的證明文件。

隨著藥品審評(píng)審批制度改革不斷深化，我國技術(shù)審評(píng)力量不斷加強(qiáng)，越來越多的創(chuàng)新藥選擇在中國及其他國家同步申報(bào)上市，對(duì)于這類藥品在上市后發(fā)生的涉及技術(shù)類變更是否可以在境內(nèi)外監(jiān)管部門同步申報(bào)，我局將根據(jù)不同藥品的監(jiān)管實(shí)際在后續(xù)配套文件中規(guī)定。

十一、為落實(shí)新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求，《辦法》對(duì)藥品生產(chǎn)場地變更程序進(jìn)行了哪些優(yōu)化？

2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，變更藥品生產(chǎn)場地需由持有人向省級(jí)藥品監(jiān)管部門分別提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》和藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后方可生產(chǎn)藥品，在一定程度上增加了持有人負(fù)擔(dān)。為落實(shí)“放管服”要求，充分發(fā)揮省級(jí)藥品監(jiān)管部門作用，優(yōu)化藥品上市后變更申報(bào)程序，新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對(duì)藥品上市后的藥品生產(chǎn)場地變更程序重新進(jìn)行了規(guī)定，根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第16條，藥品上市后發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的，只需向省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》申請(qǐng)?！掇k法》第14條對(duì)具體程序進(jìn)行了細(xì)化明確，《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，由省級(jí)藥品監(jiān)管部門直接在變更系統(tǒng)中更新藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件上的藥品生產(chǎn)場地變更信息，簡化持有人申報(bào)程序，提高效率。

生物制品等有特殊規(guī)定的除外。

十二、在藥品生產(chǎn)場地變更工作中，省級(jí)藥品監(jiān)管部門承擔(dān)的工作有何變化？

藥品上市后發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的，持有人應(yīng)按《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》和藥品生產(chǎn)場地變更指導(dǎo)原則有關(guān)規(guī)定進(jìn)行充分的研究，按程序提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請(qǐng)。省級(jí)藥品監(jiān)管部門在審查《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》和藥品生產(chǎn)場地變更指導(dǎo)原則有關(guān)規(guī)定進(jìn)行現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評(píng)。符合要求的，對(duì)其《藥品生產(chǎn)許可證》相關(guān)信息予以變更。為服務(wù)持有人，簡化申報(bào)程序，僅發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的，省級(jí)藥品監(jiān)管部門在藥品注冊(cè)備案變更系統(tǒng)中同時(shí)對(duì)持有人藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進(jìn)行更新。

十三、持有人如何落實(shí)好《辦法》第14條關(guān)于變更藥品生產(chǎn)企業(yè)的有關(guān)要求？

國家對(duì)藥品管理實(shí)行藥品上市許可持有人制度。藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

《辦法》緊扣《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的立法宗旨和有關(guān)規(guī)定，進(jìn)行制度銜接，保障有關(guān)規(guī)定順利實(shí)施。一是《辦法》詳細(xì)劃分了當(dāng)前變更藥品生產(chǎn)企業(yè)的情形，方便持有人針對(duì)不同情形進(jìn)行相應(yīng)的生產(chǎn)場地和生產(chǎn)范圍的變更管理。二是明確變更的申請(qǐng)流程，持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)）應(yīng)當(dāng)落實(shí)主體責(zé)任，按照要求進(jìn)行研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》的申請(qǐng)。省級(jí)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，對(duì)持有人藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件的有關(guān)信息進(jìn)行更新。三是所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》的變更審批過程中，依職責(zé)做好現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評(píng)，督促持有人持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與變更前藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。四是對(duì)于生物制品的變更進(jìn)一步明確管理要求，必要時(shí)向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

十四、變更藥品生產(chǎn)場地的同時(shí)，藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)一并發(fā)生變更的，如何辦理？

僅發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更，不發(fā)生其他注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的，按照《辦法》第14條規(guī)定辦理。變更藥品生產(chǎn)場地的同時(shí)，藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)一并發(fā)生變更的，持有人應(yīng)先行向省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)的，由省級(jí)藥品監(jiān)管部門變更《藥品生產(chǎn)許可證》信息，同時(shí)在備案系統(tǒng)更新藥品批準(zhǔn)證明文件上的藥品生產(chǎn)場地變更信息，同時(shí)注明：該藥品同時(shí)發(fā)生（藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）變更，獲得批準(zhǔn)或備案完成后方可生產(chǎn)上市。持有人向藥審中心提出變更藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)的補(bǔ)充申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后，及時(shí)報(bào)告省級(jí)藥品監(jiān)管部門。需要開展檢查、檢驗(yàn)的，由相關(guān)部門應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢查并抽取樣品。

注冊(cè)核查與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查擬同步實(shí)施的，參照《藥品注冊(cè)管理辦法》第48條和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第52條有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

十五、生物制品的藥品生產(chǎn)場地變更如何辦理？

生物制品的變更指導(dǎo)原則中對(duì)藥品生產(chǎn)場地的變更進(jìn)行了分類，屬于重大變更的報(bào)藥審中心批準(zhǔn)，屬于中等變更的報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。生物制品發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的，應(yīng)先行向省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請(qǐng)。根據(jù)變更指導(dǎo)原則，藥品生產(chǎn)場地變更屬于中等變更的，按照《辦法》第14條規(guī)定辦理；根據(jù)變更指導(dǎo)原則，藥品生產(chǎn)場地變更屬于重大變更的，《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，持有人向藥審中心提出變更藥品生產(chǎn)場地的補(bǔ)充申請(qǐng)，藥品生產(chǎn)場地變更信息在補(bǔ)充申請(qǐng)批件中載明，與原批準(zhǔn)證明文件配合使用。

十六、《辦法》第14條關(guān)于變更藥品生產(chǎn)場地的相關(guān)規(guī)定同時(shí)涉及藥品生產(chǎn)許可證和藥品批準(zhǔn)證明文件變更，是否會(huì)導(dǎo)致新申報(bào)藥品無法辦理許可證？

《辦法》第14條規(guī)定了已上市藥品發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的程序和要求。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》要求，申請(qǐng)人申報(bào)藥品注冊(cè)時(shí)需提供《藥品生產(chǎn)許可證》，省級(jí)藥品監(jiān)管部門按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求向申請(qǐng)人核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》即可，二者并不矛盾。

十七、持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)不在同一省時(shí)，應(yīng)向哪個(gè)省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出藥品生產(chǎn)場地變更申請(qǐng)？

持有人對(duì)藥品上市后變更負(fù)主體責(zé)任，應(yīng)由持有人向持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出變更《藥品生產(chǎn)許可證》的申請(qǐng)，并由持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門在變更系統(tǒng)中對(duì)持有人的藥品批準(zhǔn)證明文件中藥品生產(chǎn)場地變更的相關(guān)信息進(jìn)行更新。受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門按照相關(guān)規(guī)定配合做好相關(guān)工作。

十八、持有人委托他人生產(chǎn)的條件下，已上市藥品變更藥品生產(chǎn)場地的，受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)如何辦理藥品生產(chǎn)場地變更？

受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等相關(guān)文件要求辦理《藥品生產(chǎn)許可證》變更，與《辦法》第14條規(guī)定不矛盾。

十九、原料藥的變更如何辦理？

《辦法》明確規(guī)定了原料藥的變更原則。已經(jīng)通過審評(píng)審批的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人應(yīng)按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、技術(shù)指導(dǎo)原則確定變更管理類別后經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告，相關(guān)信息由登記人及時(shí)在登記平臺(tái)更新。變更實(shí)施前，原料藥登記人應(yīng)將有關(guān)情況及時(shí)通知相關(guān)制劑持有人，便于制劑持有人開展后續(xù)工作。

未通過審評(píng)審批，且尚未進(jìn)入審評(píng)程序的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人可以通過藥審中心網(wǎng)站登記平臺(tái)隨時(shí)更新相關(guān)資料。

二十、持有人應(yīng)如何確定、調(diào)整藥品上市后變更的管理類別？

持有人是藥品上市后變更管理類別確定的主體。首先，持有人應(yīng)判斷變更管理類別是否在法律、法規(guī)中有明確規(guī)定或技術(shù)指導(dǎo)原則中已有明確要求，如已有明確規(guī)定或明確要求，持有人一般應(yīng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定確定變更類別。

其次，變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確變更管理類別的，但持有人根據(jù)內(nèi)部變更分類原則，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、研究和評(píng)估結(jié)果，能夠確定變更管理類別的，按照持有人確定的變更管理類別執(zhí)行。

再次，持有人無法確定變更管理類別的，可在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上與省級(jí)藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，意見一致的按規(guī)定實(shí)施；對(duì)是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)；對(duì)屬于備案類變更和報(bào)告類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更，向省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。具體溝通程序由各省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門自行制定。

最后，持有人可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化對(duì)變更管理類別進(jìn)行調(diào)整。其中，降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別，或降低已確認(rèn)的變更管理類別，應(yīng)與省級(jí)藥品監(jiān)管部門溝通并達(dá)成一致意見后實(shí)施，意見不一致的，不得降低變更管理類別。

二十一、持有人是否可以將備案類變更報(bào)送藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評(píng)？

持有人是藥品上市后變更管理類別確認(rèn)的主體，持有人將技術(shù)指導(dǎo)原則中規(guī)定為備案類變更升級(jí)為審批類變更，報(bào)藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評(píng)的，藥審中心不得拒收，應(yīng)按照審批類變更的審評(píng)審批、檢查檢驗(yàn)程序執(zhí)行，按照技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，持有人按照藥品補(bǔ)充申請(qǐng)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行繳費(fèi)。藥審中心不予批準(zhǔn)的，應(yīng)抄送持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門，持有人不得再就同一變更事項(xiàng)向省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出備案。

二十二、審批類變更獲得批準(zhǔn)后的過渡期如何執(zhí)行？

對(duì)于審批類變更實(shí)施的過渡期問題一直是業(yè)界關(guān)注焦點(diǎn)，即審批類變更獲得批準(zhǔn)后，在藥品生產(chǎn)中何時(shí)實(shí)施?！掇k法》公開征求到的意見普遍呼吁設(shè)置審批類變更執(zhí)行的過渡期。為回應(yīng)業(yè)界關(guān)切，《辦法》明確除涉及藥品安全性變更之外的審批類變更，允許企業(yè)在申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)承諾變更獲批后實(shí)施時(shí)間，實(shí)施時(shí)間原則上不晚于獲得批準(zhǔn)后6個(gè)月。審批類變更獲得批準(zhǔn)后，持有人應(yīng)嚴(yán)格遵守承諾，盡快按照變更后的條件組織生產(chǎn)。

二十三、省級(jí)藥品監(jiān)管部門在藥品上市后變更管理工作中主要發(fā)揮什么樣的作用？

做好藥品上市后變更監(jiān)管，保障人民群眾用藥安全是各級(jí)藥品監(jiān)管部門的共同責(zé)任，國家藥監(jiān)局與各省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)配合，形成監(jiān)管合力。國家局將加強(qiáng)省級(jí)藥品監(jiān)管部門培訓(xùn)，細(xì)化統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)各省級(jí)藥品監(jiān)管部門做好藥品上市后變更管理工作。省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)落實(shí)轄區(qū)內(nèi)藥品上市后變更監(jiān)管責(zé)任，根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)、規(guī)范性文件及技術(shù)指導(dǎo)原則細(xì)化藥品上市后變更管理工作要求，藥品生產(chǎn)和注冊(cè)管理部門應(yīng)加強(qiáng)配合，互為支撐，將藥品上市后變更管理與日常監(jiān)管、GMP符合性檢查等工作相結(jié)合，確保藥品上市后監(jiān)督管理工作平穩(wěn)有序開展。

二十四、備案類變更的工作程序是什么？

對(duì)于藥品注冊(cè)備案事項(xiàng)管理，應(yīng)由持有人向藥審中心或省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。備案部門應(yīng)自備案完成之日起5日內(nèi)在備案系統(tǒng)中將有關(guān)備案信息提交國家藥監(jiān)局信息中心，信息中心將相關(guān)備案信息在國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公示。

《辦法》同時(shí)對(duì)省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出了工作要求，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)管，根據(jù)備案變更事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)和安全信用情況，自備案完成之日起30日內(nèi)完成對(duì)備案資料的審查，必要時(shí)可實(shí)施檢查與檢驗(yàn)。藥審中心相關(guān)工作具體要求另行制定發(fā)布。

二十五、備案的法律意義是什么？

根據(jù)我國法律規(guī)定和國務(wù)院規(guī)定，備案不屬于行政許可，不存在許可類備案，《辦法》規(guī)定的備案均為告知性備案，由持有人對(duì)備案事項(xiàng)負(fù)主體責(zé)任。

二十六、備案時(shí)限是多少？

備案不是行政許可，持有人按照備案資料要求提交資料進(jìn)行備案，提交備案資料后即完成備案。

二十七、藥品同時(shí)發(fā)生審批類和備案類關(guān)聯(lián)的變更時(shí)，應(yīng)如何申報(bào)？

藥品同時(shí)發(fā)生審批類和備案類關(guān)聯(lián)的變更，或備案類變更是以審批類變更獲得批準(zhǔn)為前提時(shí)，持有人可以將審批類變更和備案類變更合并申報(bào)藥審中心進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，備案類變更需按照藥品補(bǔ)充申請(qǐng)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)繳費(fèi)。藥審中心應(yīng)按照審批類變更的審評(píng)審批、檢查檢驗(yàn)程序執(zhí)行，按照技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，技術(shù)審評(píng)時(shí)限按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第96條執(zhí)行。持有人也可單獨(dú)就審批類變更向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后，再就備案類變更向省級(jí)藥品監(jiān)管部門或藥審中心提出備案。

二十八、備案類變更公示后，是否給持有人核發(fā)相關(guān)憑證？

備案完成后，備案變更的有關(guān)信息將在5日內(nèi)在國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公示。持有人可以自行查詢公示內(nèi)容，涉及藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的信息變更的，公示內(nèi)容與藥品批準(zhǔn)證明文件配合使用。

二十九、綜合《辦法》全文，與藥品注冊(cè)事項(xiàng)變更內(nèi)容相比藥品生產(chǎn)監(jiān)管變更事項(xiàng)似乎內(nèi)容較少，是如何考慮的？

藥品上市后變更包括藥品注冊(cè)事項(xiàng)變更和藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更，《辦法》規(guī)定的變更管理原則適用于藥品全生命周期管理中的變更，具體內(nèi)容主要明確了藥品注冊(cè)變更事項(xiàng)，涉及的藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更僅規(guī)定了與注冊(cè)變更事項(xiàng)密切相關(guān)的藥品生產(chǎn)場地變更，對(duì)于其他如空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)等變更按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)規(guī)定實(shí)施，《辦法》中不再贅述。

三十、《辦法》第23條規(guī)定具體是如何考慮的？

國家藥監(jiān)局一直以來對(duì)藥品上市后變更嚴(yán)格監(jiān)管，嚴(yán)厲打擊藥品上市后非法變更，在再注冊(cè)工作中也明確了涉及工藝變更的工作要求。2010年8月13日《關(guān)于藥品再注冊(cè)審查有關(guān)問題處理意見的函》（食藥監(jiān)注函〔2010〕168號(hào)）規(guī)定“對(duì)再注冊(cè)申報(bào)工藝與原批準(zhǔn)工藝相比發(fā)生變更的，若工藝變更不影響藥品質(zhì)量，請(qǐng)生產(chǎn)企業(yè)報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案后，再予再注冊(cè)；若工藝變更可能影響藥品質(zhì)量，請(qǐng)藥品生產(chǎn)企業(yè)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》的相關(guān)規(guī)定報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，待批準(zhǔn)后再予再注冊(cè)?！?

截至2021年1月5日，國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫中有效的國產(chǎn)藥品共156816個(gè)，進(jìn)口藥品共3826個(gè)，大部分為獲批5年以上并通過再注冊(cè)的藥品。按照前述藥品再注冊(cè)的要求，通過再注冊(cè)的藥品，其申報(bào)工藝合法性已經(jīng)經(jīng)省級(jí)監(jiān)管部門審查。對(duì)新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照法定程序申報(bào)的工藝變更，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報(bào)，不因新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求的變化視為非法。

附件4

藥品上市許可持有人變更申報(bào)資料要求

一、藥品注冊(cè)證書等復(fù)印件

包括申報(bào)藥品歷次獲得的批準(zhǔn)文件（藥品注冊(cè)證書、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件、藥品再注冊(cè)批件），相應(yīng)文件應(yīng)當(dāng)能夠清晰說明該品種完整的歷史演變過程和目前狀況。

二、證明性文件

（一）申請(qǐng)藥品上市許可持有人名稱、注冊(cè)地址變更

1.境內(nèi)生產(chǎn)藥品，應(yīng)當(dāng)提交變更前后藥品上市許可持有人的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照的復(fù)印件。

2.境外生產(chǎn)藥品，境外持有人指定中國境內(nèi)的企業(yè)代理相關(guān)藥品注冊(cè)事項(xiàng)的，應(yīng)當(dāng)提供授權(quán)委托文書及公證、認(rèn)證文書，并附中文譯本；中國境內(nèi)注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。

境外生產(chǎn)藥品，應(yīng)當(dāng)提交有關(guān)國家或地區(qū)主管部門出具的允許藥品上市許可持有人變更的證明文件，以及公證、認(rèn)證文書，并附中文譯本。（藥研公眾號(hào)編輯整理）

（二）藥品上市許可持有人主體變更的

1.境內(nèi)生產(chǎn)藥品，應(yīng)當(dāng)提交有關(guān)變更前后藥品上市許可持有人的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照的復(fù)印件，以及藥品上市許可持有人變更協(xié)議原件（涉及商業(yè)秘密的應(yīng)當(dāng)隱去）。

2.境外生產(chǎn)藥品，境外持有人指定中國境內(nèi)的企業(yè)代理相關(guān)藥品注冊(cè)事項(xiàng)的，應(yīng)當(dāng)提供授權(quán)委托文書及公證、認(rèn)證文書，并附中文譯本；中國境內(nèi)注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。

境外生產(chǎn)藥品，應(yīng)當(dāng)提交有關(guān)國家或地區(qū)主管部門出具的允許藥品上市許可持有人變更的證明文件，以及公證、認(rèn)證文書，并附中文譯本。

三、申請(qǐng)人承諾

受讓方對(duì)擬轉(zhuǎn)讓藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致、不發(fā)生變更的承諾。

四、其他

國家藥監(jiān)局規(guī)定的其他文件。